La maggioranza dei tumori della mammella e dell’ovaio sono sporadici e hanno un’incidenza rispettivamente del 11% e del 1-2% nell’arco della vita nella popolazione generale. Solo una piccola ma significativa percentuale dei tumori a carico di questi organi, valutabile tra il 7 e il 10%, insorge per la presenza dalla nascita di mutazioni genetiche germinali del DNA che possono essere trasmesse ai figli (tumori ereditari). 

Ciò significa che trasmettiamo non il tumore ma la mutazione e con essa la predisposizione ad ammalarsi.

Il soggetto portatore del difetto genetico (chiamato carrier) può essere sia di sesso maschile che femminile e i figli hanno il 50% di probabilità di ereditare tale mutazione. 

Caratteristiche cliniche principali:

• Età di insorgenza molto più giovane della popolazione generale: prima dei 36 anni per la mammella e prima dei 45 per l’ovaio
• Comparsa in più componenti della famiglia appartenenti a diverse generazioni
• Maggiore frequenza di tumore mammario bilaterale
• Tumore mammario in soggetti di sesso maschile
• Riscontro di casi di tumore ovarico in famiglia
• Tumore mammario e ovarico nella stessa persona
   

Mutazioni BRCA1 e BRCA2

Al tumore mammario e ovarico sono state per ora associate mutazioni sui geni BRCA1 e BRCA2: sono geni in grado di controllare i meccanismi di crescita e replicazione cellulare (oncosoppressori). L’alterazione di questi geni porta alla soppressione della loro funzione, quindi alla crescita cellulare incontrollata e, nel lungo periodo, alla formazione del tumore. 

Le donne che ereditano la mutazione BRCA1 hanno una probabilità compresa tra il 45-80% di ammalarsi di tumore al seno e del 20-40% di probabilità di ammalarsi di tumore ovarico nell’arco della vita. Le percentuali sono un po’ inferiori per il gene BRCA2, comprese rispettivamente tra il 25-60% e il 10-20%. Anche i soggetti di sesso maschile possono ereditare la mutazione genetica e a loro volta trasmetterla ai figli. La presenza di tale mutazione comporta un aumento di rischio oncologico soprattutto nel caso di mutazione BRCA2. 

Più casi di tumore in una famiglia non necessariamente comportano la presenza di una mutazione genetica. In questi casi si parla di tumori familiari e il rischio di sviluppare la malattia non è quantificabile: è probabilmente maggiore rispetto alla popolazione generale ma inferiore rispetto a quello delle forme ereditarie.

Sindrome di Lynch

La Sindrome di Lynch, nota anche come HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer) è causata da mutazioni nei geni che controllano la riparazione del DNA (geni che riparano le basi del DNA erroneamente accoppiate). La mutazione germinale, cioè ereditata al momento del concepimento, di uno di questi geni è alla base di questa sindrome. 

Questa sindrome aumenta il rischio oncologico oltre che per il colon-retto anche per altri tipi di tumori, in particolare per l’endometrio nelle donne. Vi è anche un rischio, seppure minore, di tumore ovarico. Infine, vi è un aumento di rischio, rispetto la popolazione generale, per il piccolo intestino, le vie urinarie e biliari. 

Per un soggetto sano in cui vi sia la conferma di mutazione genetica occorre impostare una stretta sorveglianza del colon-retto con una colonscopia a partire dai 25/30 anni (o comunque almeno 5 anni prima del caso di diagnosi più precoce in un familiare) da ripetersi ogni uno/due anni (sulla base del reperto endoscopico). E’ possibile proporre una colonscopia ogni due anni intervallata dal test del sangue occulto delle feci negli anni alternati. 

Sindrome della poliposi familiare

Ancora più rara è la sindrome della poliposi familiare (FAP). Il sospetto per questa sindrome è clinico perché è caratterizzata dalla presenza di moltissimi polipi adenomatosi (anche migliaia) nel colon. La FAP è indotta da una mutazione autosomica dominante del gene APC. L’incidenza dei tumori con questa sindrome è estremamente alta, tanto che già in giovane età è consigliabile l’esecuzione del test genetico ed eventuale chirurgia profilattica. 

Una variante della FAP denominata AFAP, sindrome della poliposi familiare attenuata, è caratterizzata dalla presenza di adenomi del colon in numero inferiore (e comunque maggiore di 10) e da insorgenza più tardiva rispetto alla FAP. I geni coinvolti possono essere APC, ma principalmente il gene MUTYH, quest’ultimo trasmesso con una modalità autosomica recessiva.

Cancro Gastrico Diffuso Ereditario

Esiste una sindrome denominata Cancro Gastrico Diffuso Ereditario (HDGC) dovuta a una mutazione germinale del gene CDH1, che predispone ad adenocarcinoma gastrico diffuso, scarsamente differenziato. Il prodotto del gene è una proteina denominata e-caderina. Nell’arco della vita il rischio cumulativo di carcinoma gastrico è molto elevato. Nelle donne si associa anche a un aumentato rischio di tumore lobulare al seno.

Sindrome di Melanoma Familiare

Anche il melanoma si può presentare in aggregati familiari con molteplici casi di melanoma in più generazioni in uno dei rami della famiglia, in genere in età giovanile e frequentemente in forma multipla. In queste famiglie si può identificare mutazione patogenetica germinale definendo la sindrome di Melanoma Familiare (MF). 

La frequenza del melanoma familiare è stimata intorno al 10% dei casi totali di melanoma. CDKN2A è il gene più frequentemente interessato, ad alta penetranza, che determina un modello di trasmissione della suscettibilità al melanoma di tipo autosomico dominante a penetranza incompleta. CDK4 è il secondo gene di predisposizione identificato, ma mutazioni germinali si sono riscontrate in poche famiglie nel mondo. Infine, anche BRCA2, principalmente coinvolto nella sindrome mammella-ovaio, può determinare un aumentato rischio per melanoma. 

Il comportamento clinico più adeguato di fronte ad una famiglia ad alto rischio è informare dell’esistenza di forme familiari di melanoma: si eredita la suscettibilità alla malattia ed è possibile cercare mutazioni germinali su alcuni geni di suscettibilità conosciuti. Si può proporre uno specifico programma di sorveglianza e prevenzione per diagnosi precoce. 

Il follow-up per i portatori sani della mutazione dipende dall’età e dalla presenza di altri fattori di rischio come numerosi nevi melanocitari e il fototipo; è fondamentale l’autovalutazione della cute dai 12 anni e la visita clinica dermatologica inizialmente annuale e successivamente semestrale in relazione alla presenza di altri fattori di rischio, con un attento programma educativo sull’esposizione.